Un groupe de personnes se réveille dans un labyrinthe sombre et claustrophobique. Ils ne se souviennent qui ils sont et comment ils se sont retrouvés dans le labyrinthe noir d'Andròn. Ils se mettent alors à déchiffrer des codes, comprendre des signaux et vaincre les défis de cet endroit.
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Sur une Terre dévastée, Thomas, à la tête d’un petit groupe de survivants, met tout en œuvre pour trouver un traitement susceptible d’enrayer une épidémie infectieuse qui décime la race humaine, traitement qui consiste en un sérum fabriqué au moyen d’anticorps. Dans son entreprise visant à sauver le monde, le jeune homme peut compter sur l’aide de ses complices Aris, Newt, Brenda et Teresa, qui est devenue employée de l’organisation secrète WCKD.
Thomas, 16 ans, se réveille dans un monte-charge qui le conduit vers une clairière où l’accueille un groupe d’adolescents dirigé par Alby. Amnésique, Thomas ne se souvient pas de son passé et ne sait pas non plus pourquoi il se retrouve prisonnier tout comme les autres. Alby lui explique que la clairière est entourée de hautes murailles qui cachent un labyrinthe peuplé de créatures monstrueuses. Chaque jour, seuls quelques coureurs rapides peuvent y pénétrer afin d’essayer d’y trouver une voie de sortie. L’arrivée de Teresa, seule fille de la bande, précipite les choses. L’intrépide Thomas se joint alors au groupe des coureurs.
Après avoir triomphé de l’épreuve du labyrinthe, Thomas et ses coéquipiers se retrouvent avec d’autres adolescents dans une forteresse dirigée par Janson. Ce dernier, qui affirme vouloir leur bien, les soumet à divers tests et entraînements. Sous l’impulsion d’Aris, un garçon enrôlé lui aussi, Thomas et ses amis entreprennent de s’échapper avant d’être sélectionnés, puisqu’ils ont maintenant la preuve que Janson est à la solde de WCKD, une organisation mystérieuse et tentaculaire. Leur fuite semée d’embûches les mènera à Scorch, un territoire aride et désolé peuplé de créatures cauchemardesques, où ils s’allieront à des résistants.
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