Deux frères, chacun aux côté opposés de la loi, devront se faire face alors que l'un combat l'autre dans la lutte contre le crime organisé pendant les années 70.
Ce thriller psychologique suit deux policiers navajos, Leephorn et Chee, dans le sud-ouest des années 1970, alors que leur recherche d'indices dans une affaire macabre de double meurtre les oblige à remettre en question leurs propres croyances spirituelles et à accepter le traumatisme de leur passé.
Depuis sa plus tendre enfance, Henry Hill, né d'un père irlandais et d'une mère sicilienne, veut devenir gangster et appartenir à la Mafia. Adolescent dans les années cinquante, il commence par travailler pour le compte de Paul Cicero et voue une grande admiration pour Jimmy Conway, qui a fait du détournement de camions sa grande spécialité. Lucide et ambitieux, il contribue au casse des entrepôts de l'aéroport d'Idlewild et épouse Karen, une jeune Juive qu'il trompe régulièrement. Mais son implication dans le trafic de drogue le fera plonger.
Zodiac se concentre sur un sadique sexuel qui a terrorisé la Californie du Nord dans les années 70. Cette histoire, inspirée d'un fait réel, a défrayé la chronique. En effet, un tueur en série - 22 meurtres à son actif - provoque la police en lui envoyant des lettres. Dès lors, trois personnes entreront en scène, bien décidées à mettre un terme aux agissements du "serial killer". Durant l'enquête, 2500 personnes furent suspectées, mais le mystère sur son identité reste entier car celui-ci n'a jamais été retrouvé...
En Pennsylvanie, dans les années 1960, Frank « The Irishman » Sheeran délaisse son travail de camionneur pour devenir tueur à gages pour le compte de la famille Bufalino. Impliqué dans le monde syndical, il est nommé responsable de section sous la direction de Jimmy Hoffa, leader du puissant syndicat des Teamsters. Cependant, un jour, Frank devra faire un choix déchirant entre son amitié pour celui-ci et son allégeance à la famille.
Au début des années 1970, Ace Rothstein, secondé par son ami d'enfance Nicky Santoro, dirige d'une main de fer l'hôtel-casino Tangiers, l'un des casinos les plus prospères de Las Vegas.