Les aventures vécues au XXIIIe siècle, par James T. Kirk, capitaine du vaisseau Entreprise NCC-1701 et son équipage. Leur mission quinquennale est d'explorer la galaxie afin d'y découvrir d'autres formes de vie et d'enrichir ainsi les connaissances humaines.
Se comportant bizarrement, Spock se fait examiner par le docteur Mc Coy et explique qu'il est entré dans un nouveau cycle Vulcain : le Pon-Farr. Il doit se rendre d'urgence sur Vulcain, sinon, il mourra.
Pendant l'exploration du système Beta Geminorum, l'équipage de l'Enterprise découvre une forme de vie inconnue sur la planète Pollux IV. La créature prétend être Apollon.
Alertée par la disparition soudaine du système Malurian et de ses 4 milliards d'habitants, la Fédération dépêche l'Enterprise qui découvre que la cause du massacre est une sonde terrienne du 21ème siècle : Nomad. Cette sonde, qui était destinée à rechercher de nouvelles formes de vie est entrée accidentellement en contact avec une autre sonde automatique: Tan Ru. Le mélange des deux programmes a donné un nouveau programme à Nomad : stériliser toute forme de vie imparfaite.
À cause d'un orage ionique, le téléporteur matérialise Kirk, Uhura, McCoy et Scotty dans un univers parallèle où la Fédération est un empire guerrier qui fait régner la terreur.
Lors de leur visite sur la planète Gamma Trianguli IV, l'équipage de l'Enterprise croit trouver une planète paradisiaque, mais il s'aperçoit vite que chaque plante est piégée et que tous les habitants adorent un dieu étrange.
Enquêtant sur la destruction de plusieurs systèmes solaires, Kirk découvre l'USS Constellation, un autre vaisseau de la classe Constitution, quasiment détruit avec un seul survivant: le capitaine Matthew Decker. Le responsable de tous ces dommages est une machine immense qui se "nourrit" de planètes. C'est le fils de Matthew Decker qui assurera le commandement de l'Enterprise en 2270, au retour de la mission de 5 ans de Kirk.
Un androïde prend le contrôle de l'Enterprise et le détourne vers une planète inconnue. Kirk y retrouve Mudd (cf. "Trois femmes dans un vaisseau") qui espère prendre le contrôle du vaisseau et de toute la Fédération grâce à ces androïdes.
Une navette emportant Kirk, Spock, McCoy et Nancy Hedford (atteinte d'une maladie incurable) est détournée et s'écrase sur la planète Gamma Canaris N. Ils découvrent que les seuls habitants de cette planète sont une entité gazeuse et le scientifique Zefram Cochrane, disparu en 2117. Zefram est le découvreur de l'espace Warp et l'inventeur de la propulsion Warp (moteur à distorsion) permettant de voyager plus vite que la lumière.
L'Enterprise est chargé d'accompagner les ambassadeurs de plusieurs planètes vers la planète Babel, pour une conférence portant sur l'admission d'une nouvelle planète au sein de la Fédération. Parmi les ambassadeurs se trouve Sarek, le père de Spock.
La Fédération apprend que les habitants de la planète Capella IV s'apprêtent à signer un traité avec les Klingons et dépêche Kirk pour les en dissuader. A son arrivée Kirk trouve une situation embrouillée car les Cappellans luttent également entre eux pour le pouvoir. Après avoir violé un tabou, Kirk, Spock et McCoy sont poursuivis par les Cappellans et les Klingons.
Lors d'une mission de ravitaillement sur la planète Gamma Hydra IV, les membres d'équipage débarqués sur la planète trouvent tous les colons morts de vieillesse et les seuls survivants semblent avoir vieilli à une vitesse accélérée. À leur retour sur l'Enterprise, les membres d'équipage qui étaient sur la planète se mettent à leur tour à vieillir à une vitesse accélérée.
L'USS Enterprise rencontre une créature gazeuse responsable de la mort de plusieurs membres d'équipage sur l'USS Farragut en 2257, alors que Kirk servait sur ce vaisseau. Kirk n'a plus alors qu'une seule obsession: poursuivre et détruire la créature.
Sur la planète Argelius II, Scott, qui était en permission, est accusé d'avoir poignardé une femme. Kirk mène l'enquête et découvre une créature dont l'existence remonte à l'époque de Jack l'Éventreur.
L'Enterprise est appelé d'urgence sur la station K-7 pour protéger un chargement de graines, essentielles au développement de la planète Sherman, que la Fédération et les Klingons veulent annexer. Grâce à de petite créature, les Tribules, Kirk découvre que les graines ont été empoisonnées.
Une partie de l'équipage de l'Enterprise se téléporte sur la planète Gamma II pour une mission d'inspection. Ils disparaissent soudainement pour réapparaître dans le système M24, sur la planète Triskelion, où une race très développée organise des jeux du cirque avec les créatures qu'elle capture.
La Fédération reçoit un message de détresse d'un vieux vaisseau : l'USS Horizon, disparu en 2168. En arrivant sur les lieux (la planète Sigma Iota II), l'équipage découvre que toute la planète vit sur le modèle de Chicago pendant la prohibition à cause d'un livre oublié par l'équipage de l'Horizon lors de son passage.
La Fédération envoie d'urgence l'USS Enterprise pour enquêter sur la destruction de l'USS Intrepid et celle du système Gamma 7A. Kirk découvre un organisme qui semble fait d'antimatière et se nourrit de tout ce qu'il trouve.
Une équipe de l'Enterprise poursuit une mission d'observation sur une planète dont les habitants sont très peu développés technologiquement. Kirk s'aperçoit alors que deux tribus sont en guerre et que l'une d'elle possède des armes à feu fournies par les Klingons Kirk doit décider s'il fournit des armes à l'autre tribu pour équilibrer les forces, au risque de violer la Prime Directive.
Au cours d'une mission d'exploration, l'équipage de l'Enterprise découvre les vestiges d'une guerre qui a eu lieu un demi-million d'années auparavant et dont ils ne reste que trois " esprits " survivants. Avec l'accord de Kirk, Spock et un membre d'équipage, ils prennent possession des 3 corps le temps de construire des androïdes dans lesquels ils pourront être hébergés éternellement.
Kirk est chargé d'enquêter sur la disparition de l'observateur John Gill. À l'approche de la planète Ekos, l'Enterprise est attaqué par des fusées équipées d'ogives nucléaires. Kirk, Spock et McCoy découvrent bientôt que toute la planète vit sur le modèle nazi. John Gill semblerait avoir violé la Prime Directive et influencé la civilisation Ekosienne.
Répondant à un signal de détresse, l'Enterprise est capturé par trois agents de l'Empire Kelvan, de la galaxie d'Andromède. Ceux-ci veulent retourner chez eux avec l'Enterprise, prévoyant que le trajet durera 300 ans.
L'équipage de l'Enterprise découvre l'USS Exeter inhabité, en orbite autour de la planète Omega IV. Une fois à bord Kirk découvre les restes de l'équipage, tué par un virus probablement ramené de la planète. Une fois sur la planète, Kirk découvre le capitaine de l'Exeter : Ronald Tracey.
L'Enterprise est choisi par la Fédération pour tester un nouvel ordinateur: l'unité multitronique M-5, capable de remplacer tout l'équipage du vaisseau. Malheureusement, les essais tournent à la catastrophe : l'USS Excalibur et son équipage sont détruits et l'USS Lexington est endommagé.
L'Enterprise part à la recherche d'un vaisseau disparu, autour de la planète 892 IV. En se téléportant sur la planète, Kirk, Spock et McCoy découvrent que celle-ci est occupée par une civilisation semblable à celle de l'Empire Romain. Kirk est encore plus surpris de trouver le capitaine du vaisseau disparu en train d'assister tranquillement au massacre de ses hommes dans l'arène.
L'Enterprise est envoyé volontairement dans le temps sur la Terre, en 1968, pour enquêter sur une aide extra- terrestre qu'aurait reçu la Terre pendant l'âge nucléaire.
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