Meredith Grey, fille d'un chirurgien très réputé, commence son internat de première année en médecine chirurgicale dans un hôpital de Seattle. La jeune femme s'efforce de maintenir de bonnes relations avec ses camarades internes, mais dans ce métier difficile la compétition fait rage.
Une ancienne amie de Meredith, Sadie, devient interne au Seattle Grace et ses amis de Meredith ne l'accueillent pas de façon très sympathique, surtout pas Cristina, jalouse de leur complicité. Le secret de Lexie et des autres internes concernant leur expériences entre eux est découvert et Cristina va se charger de les remettre à leur place. Un nouveau chirurgien, Virginia Dixon, atteinte du syndrome d'Asperger, fait son entrée au Seattle Grace sous les regards surpris des autres chirurgiens, surtout celui de Bailey. Alors que Callie craque face au départ d'Erica, Cristina et Owen se rapprochent doucement. De son côté, Izzie se retrouve à nouveau confrontée à un patient en attente d'un nouveau cœur et le fantôme de Denny qui la hante pourrait bien être plus que ça.
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