Deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur les dossiers non résolus, appelés "X-files" la plupart du temps des affaires où le paranormal entre en jeu. L'agent Fox Mulder, malgré le scepticisme de sa co-équipière Dana Scully, tente de prouver sa thèse du complot gouvernement/extra-terrestres... Fox Mulder n'aura de cesse de rechercher sa soeur disparue des années auparavant lorsqu'il avait 12 ans.
Dans les campagnes de l'Indiana, des fermes sont visitées par une créature proche de Frankenstein, que les habitants appellent le Grand Mutato. Après avoir été invité au Jerry Springer Show, Mulder est contacté par une téléspectatrice de la région, qui voudrait le voir enquêter sur son cas. Cette femme affirme avoir été visitée par la créature il y a dix-huit ans et être tombée enceinte de son fils quelques jours plus tard...
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