Deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur les dossiers non résolus, appelés "X-files" la plupart du temps des affaires où le paranormal entre en jeu. L'agent Fox Mulder, malgré le scepticisme de sa co-équipière Dana Scully, tente de prouver sa thèse du complot gouvernement/extra-terrestres... Fox Mulder n'aura de cesse de rechercher sa soeur disparue des années auparavant lorsqu'il avait 12 ans.
Scully a sombré dans le coma et son activité cérébrale déconcerte les neurologues. Quand elle reprend conscience, elle prévient Mulder et Skinner : l'Homme à la cigarette est encore en vie, plus influent que jamais, et William pourrait être la clé pour l’arrêter.