Les aventures vécues au XXIIIe siècle, par James T. Kirk, capitaine du vaisseau Entreprise NCC-1701 et son équipage. Leur mission quinquennale est d'explorer la galaxie afin d'y découvrir d'autres formes de vie et d'enrichir ainsi les connaissances humaines.
Au cours d'une mission d'exploration dans le système Sigma Draconis, l'Enterprise est attaqué par un vaisseau inconnu qui, grâce à une technique très avancée, vole le cerveau de Spock. L'Enterprise poursuit le vaisseau jusqu'à la planète Sigma Draconis IV.
L'USS Enterprise traverse la Zone Neutre Romulienne et est capturé par trois croiseurs Romuliens. Kirk et Spock sont amenés à bord du vaisseau amiral où Spock tue Kirk et semble passer à l'ennemi.
Kirk, Spock et McCoy arrivent sur une planète qui doit prochainement être détruite par un astéroïde. Ils découvrent une étrange machine ainsi qu'une civilisation identique à l'ancienne civilisation des indiens d'Amérique. À l'insu des autres, Kirk est frappé par un rayon issu de la machine, perd la mémoire et disparaît. Spock et McCoy remontent à bord de l'Enterprise et tentent de détourner ou de détruire l'astéroïde.
Lors d'une visite à la colonie de la planète Triacus, l'équipage de l'Enterprise découvre que tous les parents sont morts et qu'il ne reste que leurs enfants. Kirk décide de les recueillir à bord du vaisseau.
L'Enterprise accueille à son bord l'ambassadeur Medusien Kollos ainsi que son assistante, le Dr Miranda Jones. Accidentellement, le technicien Lawrence Marvick entre en contact avec l'ambassadeur et devient fou, mettant en danger tout le vaisseau.
Après avoir violé l'espace Melkotien, Kirk, Scott, Spock, McCoy et Chekov se retrouvent transportés dans les rôles des frères Carlton pour la bataille d'OK Corral. Il s'avèrera plus tard que toute la bataille était une simulation des Melkotiens, race télépathiquement très puissante.
L'équipage de l'Enterprise reçoit un signal de détresse de la planète Beta XIIA mais s'aperçoit qu'il s'agissait d'un leurre qui a également attiré un croiseur Klingon.
L'Enterprise poursuit un astéroïde qui menace une planète habitée par des ressortissants de la Fédération. En approchant l'astéroïde, il est attaqué par des missiles. L'astéroïde se révèle en fait être un vaisseau habité.
Après la disparition mystérieuse de l'USS Defiant, l'Enterprise enquête dans le système Tholien. Kirk s'aperçoit alors que le Defiant est pris au piège entre deux hyperespaces et est piégé à son tour. Pendant ce temps, le Tholiens commencent à tisser une toile autour du vaisseau pour l'emprisonner et le détruire.
L'Enterprise répond à un appel de détresse envoyé par la planète Platonius où vivent les rescapés de la civilisation de Sahndara, détruite 3000 ans plus tôt. Ils affirment avoir visiter la Terre du temps de Platon et vivent selon ce mode de vie.
En réponse à un signal de détresse, l'Enterprise arrive près de la planète Scalos. Kirk et plusieurs membres d'équipage se téléportent sur la planète et découvrent la trace d'une civilisation très avancée, mais dont il ne reste aucun représentant. Peu après leur retour sur le vaisseau, ils enregistrent un certain nombre de dysfonctionnements dans les appareils à bord.
L'Enterprise est chargé de secourir les habitants d'une station de recherche sur la planète Minara II avant que l'étoile n'explose en supernova. À leur arrivée, l'équipage ne trouve personne sauf une jeune femme, Gem.
L'Enterprise est chargé de transporter Hélène, représentant la planète Elas vers la planète Troyus, comme convenu dans le traité de paix unissant les deux planètes. L'affaire se complique lorsque des Klingons attaquent l'Enterprise pour empêcher le traité d'aboutir.
Spock et Kirk se téléportent sur la planète pénitentiaire Elba II afin de remettre au directeur de nouveaux remèdes révolutionnaires. Il apparaît vite que le directeur a été remplacé par un fou criminel capable de prendre n'importe quelle apparence : l'ex-capitaine Garth. Spock et Kirk sont faits prisonniers.
L'Enterprise intercepte une navette de la Fédération, volée sur la base 4. Son seul occupant est Lokai, qui déclare venir de la planète Cheron et demande l'asile politique. Peu de temps après, un second vaisseau intercepte l'Enterprise. À son bord, se trouve le commissionnaire Bele, de la planète Cheron, qui demande qu'on lui remette Lokai.
Au cours d'une mission diplomatique sur la planète Gédéon, Kirk disparaît subitement. Après enquête, il apparaît que Kirk est retenu sur la planète car il est atteint d'une maladie sans effets sur lui mais mortelle pour les habitants de Gédéon et qui permettrait de résoudre le problème de surpopulation de la planète.
Alors qu'il explore une nouvelle planète, l'équipage de l'Enterprise est attaqué par une femme du nom de Losira qui veut les empêcher de descendre sur la planète.
L'Enterprise est chargé de transporter le lieutenant Mira Romaine vers la planète-bibliothèque Memory Alpha. En arrivant sur place, Kirk s'aperçoit que tout le personnel de la station a été tué par une entité lumineuse qui prend alors possession du corps du lieutenant Romaine.
Une équipe de l'Enterprise se téléporte pour récolter de la ryétalyne sur la planète Holberg 917G, supposée inhabitée. Ils sont invités par un hôte inattendu du nom de Flint et découvrent peu à peu que cet homme a traversé les âges : il aurait été Brahms, Alexandre le Grand, Léonard de Vinci, etc.
L'Enterprise est envoyé d'urgence vers la planète Ardana pour récupérer du Zenite. Malheureusement, l'équipage tombe en plein conflit social entre les dirigeants et les mineurs qui extraient le Zenite.
Sur la planète Excalbia, une créature du nom de Yarnek "invite" Kirk et Spock à combattre en compagnie de deux figures légendaires Terrienne et Vulcaine (Lincoln et Surak) autre figure légendaire ennemies Terrienne et Klingonne. Les habitants d'Excalbia espèrent ainsi connaître les notions de "bien" et de "mal" qui régissent les humains.
L'Enterprise se prépare à sauver les habitants de la planète Sarpeidon dont l'étoile menace d'exploser. En arrivant sur place, Kirk, Spock et McCoy s'aperçoivent que tous les habitants ont déjà fui la planète en se réfugiant dans son passé grâce à un dispositif appelé Atavachron. Kirk se retrouve accidentellement plongé dans un passé de la planète ; Spock et McCoy, voulant l'aider, se trouve plongé dans un autre passé.
Sur la planète Camus II, Kirk retrouve une ancienne amante : Janice Lester. Celle-ci, furieuse de n'avoir jamais pu atteindre le poste de capitaine, décide d'utiliser un appareil découvert sur Camus II, pour interchanger son corps et son esprit avec Kirk. Elle prend ainsi sa place.
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