Prenant place à Springfield, la ville américaine moyenne, la série se concentre sur les singeries et les aventures quotidiennes de la famille Simpson; Homer, Marge, Bart, Lisa et Maggie, ainsi qu'une distribution milliers de personnages. Depuis le début, la série est une icône de la culture pop, attirant des centaines de célébrités en invitation. L'émission s'est également fait un nom dans son interprétation satirique intrépide de la politique, des médias et de la vie américaine en général.
M. Burns engage Marge et les enfants pour jouer sa famille en réalité virtuelle. Exclu du projet, Homer se retrouve seul à la maison et se lie d'amitié avec une nouvelle charmante voisine qui agit et pense comme lui.
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