Diana Bishop, historienne à l'Université d'Oxford et descendante d'une grande lignée de sorcières, ne peut plus renier ses pouvoirs lorsqu'elle tombe par mégarde sur un livre ensorcelé. L'étrange magie contenue dans ce grimoire va attirer beaucoup d'autres créatures qui vivent depuis toujours cachées au beau milieu des humains. Malgré les tensions entre sorcières, démons et vampires, Diana va se tourner vers un vampire, Matthew Clairmont, un scientifique d'Oxford étudiant les origines des créatures. Ensemble, ils chercheront des réponses sur ce fameux livre disparu et sur son lien avec Diana et feront face à d'autres créatures, prêtes à tout pour mettre la main sur ce grimoire.
Á La Nouvelle-Orléans, Marcus, accompagné par Matthew, peine à se réconcilier avec ses enfants. Ils ne peuvent lui pardonner les meurtres de leurs semblables, commis au début du dix-neuvième siècle. De son côté, Jack est toujours en proie à une rage folle. A Londres, Diana et Phoebe sont à la recherche des pages manquantes du Livre de la Vie.
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